Personer med risiko for mangel
Bovinmelk er relativt lavt i kobber, og tilfeller av kobbermangel er rapportert hos spedbarn som kun har fått kumelkserstatning (47). Andre individer med forhøyet risiko for kobbermangel inkluderer premature og spedbarn med lav fødselsvekt; personer med alvorlige brannskader (48) eller langvarig diaré, som akselererer tap av kobber; spedbarn og barn som kommer seg etter underernæring; og personer med malabsorpsjonssyndromer, inkludert cøliaki, Crohns sykdom og korttarmssyndrom, muligens på grunn av kirurgisk fjerning av store deler av tarmen (48-50). Også gastrisk bypass-operasjon for sykelig fedme øker risikoen for kobbermangel (51-53). Personer som får intravenøs total parenteral ernæring uten kobber eller de som er på visse begrensede dietter kan også trenge tilskudd med kobber (og andre sporstoffer) (2, 8). Dessuten har kobbermangel hos spedbarn med kolestase vært knyttet til langvarig parenteral ernæring som mangler kobber (54). Kasusrapporter indikerte at pasienter med cystisk fibrose også kan ha økt risiko for kobberinsuffisiens (55, 56). Og til slutt, overdreven sinkinntak har blitt assosiert med sekundær kobbermangel hos personer som tar sinktilskudd eller bruker sink-anrikede tannkremer (57-59).
Ervervet kobbermangel
Kobbermangel er atypisk i befolkningen generelt; Imidlertid ble det nylig antydet at kobbermangel kan være mer utbredt enn det som i dag er anerkjent, og at det eksisterer (skjulte) patofysiologiske koblinger mellom lav ernæringsstatus av kobber og Alzheimers sykdom, iskemisk hjertesykdom (60), myelodysplastisk syndrom og postmenopausal osteoporose (61) . En del av begrunnelsen for en slik påstand er knyttet til vanskeligheten med å klinisk evaluere kobberstatusen til mennesker, så moderat til til og med alvorlig kobbermangel vil neppe bli oppdaget hos individer uten nevneverdige risikofaktorer (62). Godt etablerte sammenhenger mellom lav kobberstatus og økt risiko for disse, og muligens andre, kroniske sykdommer venter på ytterligere epidemiologisk og klinisk testing. Videre ble det nylig beskrevet et nevrologisk syndrom assosiert med kobbermangel hos voksne (63). Symptomene inkluderte demyelinisering av sentralnervesystemet, polynevropati, myelopati og betennelse i synsnerven. Etiologien er ukjent og risikofaktorer er ikke fastslått (se Personer med risiko for mangel). Kasusrapporter antydet at kobbermalabsorpsjon ligger til grunn for denne lidelsen, men mutasjoner i genet som koder for den viktigste intestinale kobbereksportøren,ATP7A, ble ikke påvist hos affiserte pasienter (se arvelig kobbermangel) (64). Oralt kobbertilskudd (2 mg/dag) normaliserte serumkobber- og CP-konsentrasjoner, og stabiliserte individer som var plaget av sykdommen og forbedret livskvaliteten deres betydelig. Optimal varighet og dose av kobberadministrering er imidlertid ikke eksperimentelt evaluert (63).
Arvelig kobbermangel
ATPase kobbertransporterende alfa, eller ATP7A, er en dobbel funksjon Cu1+-transport av ATPase som uttrykkes i de fleste celletyper, bortsett fra, spesielt, hepatocytter. ATP7A transporterer kobber fra cytosolen tiltrans-Golgi (TGN), hvor kuproenzymer syntetiseres i sekretorveien, og eksporterer kobber fra celler. Mutasjoner iATP7A, som ligger til grunn for Menkes sykdom (MD), blokkerer kritisk kobbereksport fra enterocytter og vaskulære endotelceller (65). Nedsatt absorpsjon av kobber i kosten resulterer i systemisk kobbermangel ved MD. Redusert kuproenzymekspresjon/aktivitet er forårsaket av lavt intracellulært kobber og defekt kobbertransport inn i TGN. Kobberakkumulering i mikrovaskulære endotelceller i blod-hjerne-barrieren reduserer kobbertransport inn i hjernen, noe som fører til lav hjernekobber og redusert kuproenzymaktivitet i nevroner. Andre mutasjoner iATP7Ahar vært knyttet til en mindre alvorlig nevrologisk kobbermangellidelse kalt occipital horn syndrome (OHS). De kliniske egenskapene til MD inkluderer vanskelige anfall, bindevevsforstyrrelser, subdural blødning og håravvik (såkalt "kinky hair"). OHS-pasienter viser muskelhypotoni og bindevevsavvik, inkludert dannelse av eksostoser på oksipitale bein. Subkutane injeksjoner av kobberhistidin forbedrer kobberrelaterte metabolske funksjoner hos MD- og OHS-pasienter. Kobberinntrengning i hjernen er imidlertid fortsatt begrenset (anmeldt i 66). Videre har genterapitilnærminger nylig blitt validert i en pre-klinisk musemodell av MD, med langsiktige mål om å bruke slike behandlinger hos mennesker med sykdommen (67, 68). Nylig ble en annen arvelig kobbermangelforstyrrelse beskrevet hos eneggede tvillinger, som var homozygote for en ny missense-variant i genet som koder for kobbertransportør 1 (CTR1) (69). Denne genetiske aberrasjonen forårsaket et særegent autosomalt recessivt syndrom av infantile anfall og nevrodegenerasjon, i samsvar med dyp kobbermangel i sentralnervesystemet. Sykdomspatologi var mest sannsynlig forårsaket av defekt intestinal kobbertransport som resulterte i alvorlig systemisk kobbermangel. Dette resultatet støttes av eksperimentelle laboratoriestudier som viste at tarmspesifikk ablasjon (delesjon) av CTR1 signifikant svekket absorpsjon av kobber i kostholdet hos mus (70).
Overskudd av kobber
Arvet kobber overbelastning
Pasienter med Wilson sykdom (WD) kan ha økt risiko for kobbertoksikose selv ved kobberinntak i normalområdet. WD er en autosomal recessiv lidelse som er karakterisert ved defekt kobberdistribusjon og lagring (71). Sykdommen er forårsaket av mutasjoner iATP7Bgen, som koder for en kobbertransporterende ATPase som er sterkt uttrykt i lever og hjerne. Dysfunksjonell ATP7B forstyrrer kobberfluksen i disse organene. En nylig gjennomgang gir en fin oppsummering av denne ødeleggende menneskelige sykdommen (72). WD-prevalens er ~1:30,000 individer globalt (73), selv om mye høyere prevalensrater er rapportert. Det ble antydet at forskjeller i penetrering av sykdomsfremkallende genetiske varianter forklarer den tilsynelatende avviket mellom epidemiologiske og genetiske prevalensstudier av WD (74).
Ved WD akkumuleres redoksaktivt kobber i lever, hjerne og hornhinne på grunn av nedsatt ATP7B-mediert kobberutskillelse, noe som øker oksidativt stress som fører til eventuell vev- og organskade. Ubehandlede WD-pasienter vil sannsynligvis utvikle leverskade, kreft og eventuelt leversvikt og alvorlig hemolytisk krise. Forhøyet kobberinnhold i hjernen kan føre til nevrologiske skader, og kobberansamling i øyet i såkalte Kayser-Fleisher-ringer kan gi unormale øyebevegelser. Blodkonsentrasjoner av ceruloplasmin er karakteristisk lave hos WD-pasienter, siden hepatisk ATP7B er nødvendig for biosyntesen, og kobbertap i urin kan økes. Tidlig intervensjon kan forhindre utvikling av noen av de mest alvorlige patofysiologiske utfallene. Behandlinger for WD inkluderer sinktilskudd, som demper enteral kobberabsorpsjon, og/eller kobberkeleringsterapi med penicillamin eller trientin (75).
Andre genetiske kobberoverbelastningsforstyrrelser
Ytterligere patologier assosiert med leverkobberbelastning inkluderer indisk cirrhose (ICC) og idiopatisk kobbertoksikose (IKT). Ved ICC observeres betydelig leverkobberbelastning og progressiv leversvikt (76). I motsetning til Wilsons sykdom når ceruloplasmin er lavt, i ICC, er ceruloplasmin normalt eller forhøyet. ICC er mest sannsynlig forårsaket av utilsiktet overflødig kobberinntak, muligens fra bruk av kobberforede, mat-/drikkeoppbevaringsbeholdere hos et genetisk mottakelig individ. Det virker sannsynlig at den ukjente genetiske defekten i ICC er relatert til effektiviteten av utskillelse av overflødig kobber i gallen, men dette er ikke definitivt fastslått. Omtrent en tredjedel av ICC-pasienter har også -1-antitrypsinmangel, noe som stiller spørsmål ved en primær rolle for kobber i sykdomsutfall (77). IKT er en annen hepatisk kobberoverbelastningsforstyrrelse som hovedsakelig rammer spedbarn og barn. IKT viser autosomal recessiv arv, og en uidentifisert genetisk aberrasjon resulterer i defekt kobbermetabolisme som fører til økt mottakelighet for overflødig kobber. Berørte individer har økt risiko for kobberrelatert, hepatisk toksisose på grunn av utilsiktet inntak av overflødig kobber. Kilden til ekstra kobber forblir imidlertid uidentifisert hos mange IKT-pasienter, noe som kanskje tyder på en mer kompleks sykdomspatogenese (78).
